高·见｜驱动技术与价值创新，高特佳联合发起小分子创新药发展论坛

2022年6月14日，以“中国故事”为主题的第六届未来医疗100强大会拉开帷幕。本届大会从政策导向、技术前沿、资本视角、产业创新、市场需求五个维度解析产业热点，解读未来医疗健康产业发展趋势，推动创新健康医疗产业变革。

6月17日，高特佳投资联合第六届未来医疗100强大会共同举办小分子创新药发展论坛，邀请高特佳生态圈成员企业维眸生物、丹诺医药和普瑞基准，以及领域内优秀创新企业共同参与。重点关注几个不同疾病领域中小分子药物正实现的治疗突破，为产业发展趋势的判断和投资机会的发现，提供了很多有参考价值的观点。以下是对小分子创新药发展论坛上演讲及对话嘉宾的观点整理。

一、中国小分子创新药发展的新征程

滕宇航｜高特佳投资执行合伙人

中国小分子药物创新代表性的企业类型，滕宇航把他们归为三个类别：

第一类是仿制转型创新药企业，代表公司最典型的就是大家都非常熟悉的恒瑞医药。这一类的公司经历过仿制药和改良型新药阶段的积累，具备强大的生产和商业转化能力。

第二类是处于临床阶段的药企。这类企业是基于不同的产品种类和技术平台，对标国际的首创，参与差异化竞争。产品已经推进到了临床验证阶段，而且展示出比较好的临床应用前景。这一类代表性公司比较多，包括目前已经在港股发行上市的加科思、开拓药业等。

第三类是已经实现了商业化的创新药企。根据商业模式的不同，这类企业又可以分为自主研发为主和引进为主两种模式。代表企业也是大家都耳熟能详的，像百济神州、再鼎医药等。

结合当下的痛点和态势，滕宇航认为中国的小分子创新药的发展，未来的趋势会体现以下几个方面：

第一是向真正的 Best-in-Class 和 First-in-Class 发展，也就是提高创新力，拒绝伪创新和 me worse。这就要求企业现在不仅仅是做出一个新的分子，而是这个新分子要比之前市场上已经流通的药物能够有明确的优效。

第二是加大像 AI、PROTAC、分子胶这类创新平台和技术的投入。未来除了要把药做出来，还要做到更快，效率更高。这样的话，就一定需要一些更新的技术平台去赋能。

第三是尊重以临床需求为导向，与国际接轨的开发方式。这一点对国内的临床开发能力提出了更高的要求。最终是要放眼到全球视角，探索自主出海之路。

二、临床需求驱动的眼科药物创新

沈旺｜维眸生物创始人兼CEO

现今中国的眼科药物市场接近美国的 1/3 到1/4，预计 2030 年会达到一半以上。主要原因是人口老龄化的加剧，中国和美国都在进入老龄化的社会阶段，但是相比较而言中国的老龄化速度更快。而眼科的诸多疾病，如干眼症、青光眼、AMD、DME等退行性疾病更是与年龄密切相关。

再看一下细分市场，无论是全球还是中国，眼底病占据了最大的市场份额，其次就是干眼症和较为严重的青光眼，维眸生物在这三个适应症上都有很好的布局。在干眼症，维眸的第一款药物VVN001已经完成了美国的Ⅱ期临床，并取得了很不错效果，中国Ⅱ期的临床正在进行中；另外用于治疗葡萄膜炎的药物VVN461正在进入中国的Ⅰ期临床；在针对青光眼这一适应症，维眸也有一款很强的降低眼压的药物VVN539刚刚完成在美国的IND申报。接下来维眸主要的布局将会进入到眼底病，目前已有多个项目正在进行中，同时维眸也在评估不同的眼底药物的递送技术。预计从2023年开始，每1-2年维眸会有一款眼底病药物进入IND。

视网膜疾病现在主要的治疗手段还是阻断VEGF新生血管的通道，2020 年美国的视网膜疾病的销售额近70亿美金，Anti-VEGF药物占据绝对的主导地位，但是Anti -VEGF药物的依从性较差，每一至两月需要向眼球注射一次，长期的使用，病人无论是实践上还是心理上都有很大的负担。有近 4 年的跟踪数据表明，患者即使在使用药物，但不能坚持频繁眼球注射，所以视力依旧在下降，所以这个市场还是有未满足的临床需求，需要延长给药间隔时间以达到更好的依从性及治疗效果。

另外还有一个非常大的未满足的临床需求，就是糖尿病引起的视网膜病变。有40%到50%的糖网病人对Anti-VEGF响应并不好，甚至一点都不响应。维眸正在针对很多不同的靶点在测试和开发药物，包括多靶点药物，希望能找到一个比Anti-VEGF疗效更好的药物。同时也在评估各种不同的给药方式，包括玻璃体内注射，脉络膜上腔注射的方式，并初步得到了较为满意的结果。

三、以临床需求为导向，小分子偶联技术如何解决临床痛点？

马振坤｜丹诺医药创始人兼CEO

丹诺医药是一家专门在与细菌感染或代谢相关疾病领域耕耘的公司。我们以临床需求为导向，致力于开发具有真正差异化的产品，目前已经有多个产品通过临床概念验证，进入3期临床实验阶段，疾病领域包括植入医疗器械感染、肝硬化肝性脑病和幽门螺杆菌感染。

大家知道随着人口老龄化，医学科技的进步和整体支付能力的提高，植入医疗器械的使用越来越普遍，与之相关的植入医疗器械感染成为了一个越来越严重的未满足的需求。植入医疗器械感是一个新出现的医疗问题，至今还没有专门针对植入医疗器械感染的抗菌药物获批上市，目前主要依赖置换手术进行根除治疗，占用了大量的医疗资源，也为患者带来了巨大痛苦和经济负担。

那么为什么植入医疗器械感染不能使用现有的抗生素进行根除呢？原因是植入医疗器械感染与普通的感染不同，具有独特的生物学特征。植入体的表面为细菌的生长提供了一个有利的环境。细菌可以在植入体表面定植形成生物膜，而在生物膜组中生长的细菌，处于缓慢代谢或者休眠状态。这种状态生长的细菌可以有效地抵御传统抗生素，特别是以细胞壁合成为机制的抗菌素的杀菌作用。同时医疗器械周围组织坏死，血管不发达，导致人体免疫细胞很难到达感染部位，也可以有效地帮助细菌抵御人体的免疫应答机制。

针对植入医疗器械感染的生物学特点，丹诺医药选择了RNA聚合酶为靶点，针对植入医疗器械感染进行新药开发。这一靶点对治疗生物膜感染的重要性，已经得到了大量的生物学、临床前和临床数据的验证。

丹诺医药采用了两种不同的新药研发策略。第一个策略是针对RNA聚合酶对小分子化物库进行高通量筛选，获得了一个前导化物CBR-703。但是以CBR-703 为前导化合物进行结构优化，未能得到可以供临床开发的新药候选物。第二个策略是以RNA聚合酶抑制剂利福霉素为前导化物，通过设计多靶点偶联分子解决其耐药问题。采用这一策略，丹诺医药通过设计合成和评价了大约 1000 个偶联分子，成功发现了新药候选物TNP-2092。

丹诺医药已经在美国IND下完成了TNP-2092的I期和II期临床研究，证明安全有效性，并获得美国FDA合格抗感染产品、孤儿药和快速通道三项资格认定，目前正开展包括中国和美国在内的MRCT临床试验。

四、新药的差异化开发策略，多组学数据挖掘如何助力？

季序我｜普瑞基准创始人兼CEO

普瑞基准看来，药物的临床定位和开发策略，重要性不亚于靶点和药物结构，尤其是现在大家越来越意识到新药研发应该以临床价值为导向。判断一个药物的临床价值，或者说怎么去最大化它的临床价值，实际上就是看它在什么样的临床定位下，能够发挥出最大的效果。

新药研发者都希望通过创新、差异化使得在研药物的临床价值最大化。对在研药物的临床定位进行选择，通过最佳的适应证、创新的biomarker、创新的联用方案，使得在研药物成为me different品种，是很多药企的目标。助力药企伙伴达到这个目标，就是普瑞基准的宗旨。

对于临床定位和临床开发策略，这些关键的决策，需要有系统化的转化医学研究能力，但目前这样的能力，在行业中还是比较稀缺的。而且，随着组学等新技术快速发展，海量数据快速积累，新型转化医学能力的构建，门槛也越来越高。这也就是为什么季序我博士和MD Anderson癌症中心的梁晗教授要创立普瑞基准，开发了面向创新药物研发的多组学数据挖掘系统——AIBERT，为药企提供决策支持服务。

在普瑞基准的工作流程中，研究的起点药企早期研究的少量样本，可能是细胞系或者小鼠的样本，或是少量的临床样本。基于这些样本，普瑞基准会得到与药物相关的组学数据，并且基于对这些组学数据的初步挖掘，得到非常多的待验证的结论，或者叫假说（hypothesis）。例如，某药物的最佳适应证是肠癌，或者某药物的药效生物标志物是某基因的扩增，这都是典型的hypothesis。接下来，这些hypothesis被输入到AIBERT系统中。

AIBERT系统包括功能组学实验平台和组学数据挖掘（计算）平台，干湿结合。普瑞基准对前述输入的hypothesis进行验证，包括大量使用组学大数据的计算，多次过滤，然后以干湿实验结合的方式反复迭代，最后得到最可信的结论。这些结论就可以成为新药研发的决策依据。

AIBERT不仅可以用于“me different”药物的临床定位，也可以用于对创新（尚未成药）靶点的判断。通过AIBERT多组学数据挖掘平台，普瑞基准助力药企伙伴的多个品种，推进了创新、差异化的研发。

五、开发同类最优抗肿瘤创新药

徐英霖｜徐诺药业董事长、首席执行官兼总裁

近一两年，越来越多的投资人，包括企业都认识到，每家企业必须有自己的强项，而不是说某个靶点特别热，也去蹭个热点，因为蹭热点的和扎堆最后造成的就是过度内卷。所以过去四、五年徐诺药业一直秉承不扎堆不蹭热点的原则，也获得了投资人的高度认可。这个策略过去五年给了徐诺药业打下了一个非常成功的一个基础，未来公司也会坚持在自己有优势的赛道上往前推进。

临床开发无论在中国还是美国都有一个关键点，就是临床资源是最重要的。所以徐诺药业无论是淋巴瘤还是在其他一些实体瘤，都和中国最好的、最头部的顶尖专科医院合作。每一个医院都是在直辖市、省会城市，或者一线城市的最顶尖的医院。而且PI 都是该领域的专家。

在徐诺药业的管线中，徐英霖着重强调了艾贝司他。艾贝司他目前已经到了 NDA 阶段，预计在2022年的第三季度递交治疗滤泡性淋巴瘤的新药申报，然后最早可以在2023年上半年获批上市。之后的两个适应症分别是肾癌和弥漫大B细胞淋巴瘤。在中国之外，艾贝司他在美国还有几个正在进行中的临床研究。以套细胞淋巴瘤为例，徐诺药业已经完成了和杨森制药合作的一项Ⅰ期临床研究，正在探讨与杨森合作在美国启动注册Ⅱ期临床试验，有望于2023年上半年在美国递交NDA，成为为数很少的能在美国市场推出创新药的中国公司之一。

六、数字化快速渗透的时代，医药企业如何实现“全域营销”？

张新燕｜惠每数科创始人兼CEO

在整个中国医药行业的营销的阶段，惠每数科分成了三个阶段：

营销1.0，我们叫做跑马圈地时代。跑马圈地时代中，药品的价格足够高，有足够的空间可以让药厂去雇佣大量的代表。这种基于大量的代表的线下拜访模式和信息传达模式，是营销 1.0 阶段。

在营销 2.0 阶段，随着医保对于药品价格的管控，集采的到来，以及疫情的原因驱使药企不得不思考怎么能够做到更敏捷的医生的触达，就形成了陆空双打的业务形态。这个阶段线上的虚拟代表和线下代表，双向结合的对医生进行信息推送和交流。

随着疫情的常态化，和下沉市场的对于药品承接能力的提升，药企逐渐开始思考怎么能够形成药企品牌跟医生之间的粘合。所以现在药企都在搭建自己的医生平台、医生门户，从而在线上就能够去跟医生进行更多的触达，更多维度的合作，形成全渠道数据的整合。

这个3.0时代惠每数科称之为全域营销。它其实是企业、医生、患者一体化的营销的新边界。以惠每数科为例，首先惠每数科的SCRM（医生门户/代表工作台） 要赋能到药企端，让药企铸造它数据和系统结合之上的运营能力，帮助药企进行医生的学术营销活动的传播。在跟医生线上运营合作的时候，惠每数科基于Mayo Clinic的医学体系和能力，也会给医生提供临床和科研的支持。同时惠每数科也要帮助医生去进行患者的管理和教育，包括后续的随访和病程管理。这样就形成了营销的新的边界，企业、医生和患者三位一体的联动。

惠每数科是行业里首创以医生为核心的全域营销解决方案的企业，他们提供营销一体化平台、运营和数字化产品，可以实现全链路赋能医药营销数字化的新生态，从而满足药企从药品上市前到药品上市后的数字化全域营销需求。

七、靶向蛋白降解，小分子药物的下一个黄金时代

王佳奇｜蛋壳研究院高级研究员

PROTAC作为蛋白降解领域的代表性技术路径，有三大优势：

第一，有望克服耐药。18 年的时候，克鲁斯课题组研发出了一个PROTAC分子，可以有效地克服伊布替尼的C481S耐药突变。

第二，PROTAC有望将不可成药靶点变为可成药的靶点。PROTAC的作用模式与传统小分子的占据驱动模式完全不同，它是事件驱动，只需要向目标蛋白开出一个泛素“罚单”标记，就可以完成这个降解的过程。这就意味着不可以成药的蛋白，有潜力通过PROTAC进行降解。

第三，性能更好。PROTAC降解蛋白的能力使其能够清除蛋白，这意味着它不仅仅是抑制蛋白的功能，还可以影响蛋白质的酶活性和非酶活性。

国内的蛋白降解赛道上的企业数量，大概在 20 到 30 家，总体来说参与者较少。其中海创药业已经在近期完成了上市。国内设立的这些中小型的聚焦在PROTAC或者蛋白降解赛道上的企业。我们可以发现大多数企业的成立日期集中在2017、2018前后，这个时间段也是PROTAC领域繁荣发展的几年。

海外蛋白降解赛道已经有非常多的企业，比较有代表性的有Arvinas、C4 therapeutics、Kymera Therapeutics 等等。与此同时，也有非常多的大药企正在布局这个赛道，比如说礼来、拜耳、罗氏等等。

从这些上市公司的市值表现，也可以看到人们对蛋白降解这个赛道的感知。可以看到Arvinas 18 年的时候上市时是5亿美元的市值，到现在大概是翻了四倍，也就是二十几亿美金的市值，包括国内的海创药业最开始上市的时候大概是 30 亿，现在是涨到了 34 亿左右。当然，市值的增长过程中也经历了一些起伏，都和靶向蛋白降解这个赛道相关的一些动态是密切相关的。

20年以前，蛋白降解中有四个关键问题没有得到解答，第一是它们有没有类似药物的特征；二是它们对人类是否安全；三是他们会不会降解目标蛋白；四是他们对疾病有没有治疗作用。但现在以上这四个问题得到了很好的解答，完成了蛋白降解这个新方向的概念验证，进入临床转化期。

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